4月25日，国际学术期刊《细胞-报告》（Cell Reports）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院（人口健康领域）章海兵研究组的最新研究成果RIPK3 mediates necroptosis during embryonic development and postnatal inflammation in Fadd-deficient mice。该研究揭示了细胞程序性坏死关键调控蛋白RIPK3在胚胎发育及成体炎症调控过程中的不同作用机制。

细胞程序性死亡是多细胞生物的基本生命活动。细胞死亡调控异常与包括肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病以及代谢性疾病在内的多种疾病相关联。细胞坏死一直被认为是不受基因调控的细胞死亡形式。但近年随着细胞程序性坏死被发现，关于细胞程序性坏死的分子机制及其在生理病理条件下的作用越来越受到关注。RIPK3是介导细胞程序性坏死信号通路的关键调控蛋白，RIPK3的缺失能完全阻断细胞程序性坏死的发生。随着研究的深入，不断有研究发现RIPK3还参与炎症小体激活以及多种炎症信号的调控，但RIPK3在不同条件下如何决定及调控不同的信号机制还不清楚。

在研究员章海兵的指导下，博士研究生赵群等通过构建RIPK3激酶结构域突变的小鼠，发现该突变小鼠能正常地生存，体内体外实验均证实该激酶结构域突变导致激酶活性降低并特异性地抵抗细胞程序性坏死的发生。之前的研究发现细胞凋亡基因FADD的缺失导致的胚胎致死是细胞程序性坏死依赖的，即RIPK3或MLKL的敲除能够挽救FADD敲除小鼠的胚胎发育致死。因此研究人员利用该激酶结构域突变小鼠与FADD敲除小鼠交配，意外发现RIPK3激酶结构域突变与FADD双敲除的小鼠在出生后一天死亡，并伴有肠道出血症状。进一步对其机制探究，发现肠道组织中TNF-a、IL-1b和CCL2等炎性因子和趋化因子的表达分泌较野生型小鼠显著升高，体外诱导分化的巨噬细胞在LPS刺激条件下，IL-1β的表达量明显升高，揭示FADD缺失条件下的自发性肠道炎症，其调控不依赖于RIPK3激酶功能。此研究在遗传水平证实，相较于RIPK3敲除能完全恢复FADD缺失导致的发育及炎症表型，RIPK3激酶结构域突变挽救FADD敲除小鼠的胚胎发育，但不能阻断FADD成体缺失诱导的肠道炎症，揭示了RIPK3在胚胎发育及成体炎症调控过程中的不同作用机制，为进一步开发针对RIPK3特异性功能的药物提供靶点及理论依据。

该研究得到研究员应浩的支持和帮助，获得国家自然科学基金委、中国科技部和中组部青年千人计划等项目资助。同时也得到了上海生科院（人口健康领域）公共技术平台以及动物平台的支持。

图：RIPK3在胚胎发育及炎症调控中的作用机制