2月3日，《大脑皮层》（Cerebral Cortex）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所熊志奇研究组题为《ADAM10触发的NICD释放调控微管稳定性和皮层神经元放射状迁移》的研究论文。该研究采用胚胎电转、基因敲除小鼠模型以及分子生化等方法，揭示了ADAM10介导的Notch剪切在调控胚胎发育过程中皮层神经元迁移中的重要作用，拓展了迁移调控的新型分子机制。

神经元迁移是环路发生的先决条件，迁移异常将导致环路不能正常发育，从而引发一系列脑发育和功能障碍。该工作的创新点主要体现在两个方面。首先，阐述了新型膜信号转导范式在皮层神经元迁移调控中的关键作用。已知的调控神经元迁移的分子调控网络中，膜信号转导范式主要概括为两类，一是配体-受体互作诱发胞内信号激活，二是细胞粘连分子互作。受调控的膜剪切(regulated intramembrane proteolysis，RIP)是不同于以上两种范式的膜信号转导机制。该文章发现ADAM10直接调控皮层神经元的放射状迁移，证实了ADAM10通过剪切Notch产生NICD对神经元迁移是重要的调节因子，揭示了ADAM10起始的RIP这一信号机制在调控神经元迁移中的重要作用，拓展了膜信号分子网络的机制框架。RIP的作用，使得神经元在迁移的时候，可以借助多种细胞膜上的感受器和信号转导机制，从而应对复杂的周围环境，完成与放射状胶质细胞、神经元、CR细胞等多种细胞的相互沟通，并完成多种迁移模式和精细动作的转换。

同时，该研究发现ADAM10/Notch信号对微管稳定性的直接调控机制。Notch的胞内端NICD入核后与RBPJ互作，进而在转录水平调节若干微管结合蛋白如DCX, FGF13b的表达，从而调控微管稳定性，并影响迁移过程。这一结果显示NICD介导的微管调节功能是ADAM10介导的RIP过程调控神经元迁移的重要机制。由于ADAM10/Notch信号通路在多种类型的细胞和多种细胞运动过程中均发挥作用，该发现可能具有广泛的生物学意义，为相关疾病如癌症、智力发育障碍等的应用型研究提供参考。

该研究在神经所疾病神经生物学研究组研究员熊志奇的指导下，主要由副研究员程学文负责具体的课题设计、实验组织和文章撰写等，博士后杨秩和博士陈仁超于2011-2012年在该课题中发挥了关键贡献，博士生李鹏飞在2015-2016的后期优化中发挥了重要贡献，技术员沈亚，研究生王杰、王少冉也对该研究有较大贡献。神经所实验动物室、光学成像平台，特别是胡谦对该工作给予了大力支持和指导。该工作得到国家自然科学基金（81271261，31321091, 91332203）、中科院基金（XDB02020007, QYZDJ-SSW-SMC010）和科技部项目(2016YFA0501002)的资助。

图注：A. 新发现分子机制的示意图。位于细胞膜上的ADAM10剪切Notch胞外端，触发胞内端的剪切并释放出NICD，后者转位至细胞核并与RBPJ互作，进而增强Dcx基因的表达，DCX的表达有助于微管稳定性控制，从而调控神经元迁移。B. 调控神经元迁移的细胞膜信号转导范式框架图。受调控的膜剪切(RIP)作为一种新的转导机制，和配体-受体结合模式，以及细胞粘连分子互作机制协同，为迁移的神经元提供多维策略，进而在感知外界信号和控制内部分子机器上实现精细的调节。